文/閑云野鶴

 

近期CFDA動(dòng)作頻頻，除了大家最為關(guān)注的臨床核查，更是一口氣放出四個(gè)征求意見(jiàn)稿和一個(gè)第230號公告。從征求意見(jiàn)和實(shí)施時(shí)間，可以看出CFDA在政策變革中十分迫切，也與業(yè)內人士迫切想要知道后續政策變化的心情一致。

 

雖然《優(yōu)先審評》的征求意見(jiàn)稿發(fā)布在第230號公告之后，但從公告編號可以看出，應該是四個(gè)征求意見(jiàn)稿在前，一個(gè)綜合性公告在后（優(yōu)先審評的公告號為第227號）。由此也可判斷，CFDA是想通過(guò)第230號公告解答業(yè)內人士對于四個(gè)征求意見(jiàn)稿的疑惑。至于在第230號公告之后還會(huì )不會(huì )推出更多的征求意見(jiàn)稿或指導性意見(jiàn)，現還不得而知，但坊間傳聞，在12月份，CFDA還會(huì )有更多的細則出臺。

 

冰凍三尺，非一日之寒。能夠在2個(gè)月內推出如此之多的改革政策，想必CFDA已是醞釀需求，之前一直未能出臺，坊間傳聞?dòng)卸?、沒(méi)有強權領(lǐng)導拍板，各方意見(jiàn)爭論不休，無(wú)法最終成形；2、諸多技術(shù)細節難有定論，多方勢力角逐，妨礙了政策的推行和發(fā)布。

不管CFDA內部如何，行業(yè)終歸是迎來(lái)了中國制藥工業(yè)有史以來(lái)最大的一次變革，也是引起了業(yè)內強烈震動(dòng)，有擔憂(yōu)，也有拍手稱(chēng)贊。

 

由于第230號公告的發(fā)布與許多公告湊在了一起，淹沒(méi)在了多份征求意見(jiàn)稿之中，更是讓被臨床核查打懵了的企業(yè)和機構無(wú)心細讀第230號公告的深刻含義和良苦用心。且讓作者根據自家理解，來(lái)幫助大家分析一二，也是以此提醒同行們要足夠重視此公文的重要性。

 

第230號公告共包含了十個(gè)大點(diǎn)，分別涉及仿制藥質(zhì)量提升、改良型新藥、臨床試驗申請優(yōu)化、集中審評、在注冊品種主動(dòng)撤回、嚴查安全性和有效性、臨床急需藥品審批、臨床試驗數據造假、理性申報引導和申訴復審?，F就逐條揣測一下CFDA的用意何在。

一、提高仿制藥審批標準

 

這一部分是對“一致”的再一次強調，本次強調的范圍已經(jīng)不再是已上市品種的一致性評價(jià)，而是擴大到了整個(gè)“仿制藥”范疇。雖然之前對于仿制藥質(zhì)量和療效一致在多處已經(jīng)提及，但正式出現在公告中，并加以詮釋?zhuān)€是第一次。

 

但是，整個(gè)內容，從論述上來(lái)看，邏輯性較混亂，似乎沒(méi)有重點(diǎn)，覆蓋的面也較廣。感覺(jué)是想面面俱到，但迫于篇幅限制，描述的較為粗淺。

 

按照正常的邏輯，應該是第一段描述“實(shí)行分類(lèi)處理“的內容，再強調“其中，對已在中國境外上市但尚未在境內上市藥品的仿制藥注冊申請，應......”進(jìn)一步強調和突出。但是此公告將后者放在了第一段，強調完之后，再說(shuō)如何分類(lèi)處理的事兒。不知道是有意為之，還是寫(xiě)這份內容的人思路不是太清晰，也或者預示著(zhù)后續還有什么有針對性的文件出臺？

 

在“實(shí)行分類(lèi)處理”內容中，將“中國境內已有批準上市原研藥”和“中國境外已上市但境內沒(méi)有批準上市原研藥”作為（一）和（二）進(jìn)行編號標記，但是卻把“對申報上市的仿制藥注冊申請”另起一行，強調只有藥學(xué)研究一致了，才會(huì )審查其他研究資料。這樣的邏輯順序，應該是想說(shuō)明，如果藥學(xué)部分都不一致，也就沒(méi)必要浪費人力物力去審查其他研究資料，可以為CDE節約不少時(shí)間和人手。不過(guò)這與現在的主審＋輔審的方式有些矛盾，往往輔審其他資料的速度會(huì )比主審藥學(xué)部分的速度更快，相信很多企業(yè)都經(jīng)歷過(guò)，CDE老師打電話(huà)先要藥理毒理的資料，再要求提供藥學(xué)部分材料供審評用。如果照此公告執行，想必以后就不會(huì )在一個(gè)項目審評亮燈先要藥理毒理資料了吧？

 

二、規范改良型新藥的審評審批

 

這一點(diǎn)是該公告中最蹊蹺的地方。早前坊間就已經(jīng)開(kāi)始流傳關(guān)于新的藥品分類(lèi)的文件，更早之前從零大師更是在多個(gè)場(chǎng)合指出“三類(lèi)”是政策寵溺。在該公告發(fā)布之前，就已經(jīng)正式發(fā)布了關(guān)于新的藥品注冊分類(lèi)的征求意見(jiàn)稿，其中就明確規定了“改良型新藥”內容。

 

在該公告中，特意將改良型新藥的審評審批作為一個(gè)大點(diǎn)提出，想必是CFDA要進(jìn)一步強化改良型這一概念，也是解答坊間的一些疑惑。

 

但是，這一條的內容，只有短短的一小段文字！而這段文字的大部分內容只是在重復“改良型新藥”的定義。文末特意提到”改變劑型和規格的兒童用藥注冊申請除外“，想必這一條的真正目的就在于”兒童用藥“不在這個(gè)”具有技術(shù)創(chuàng )新且臨床價(jià)值有明顯優(yōu)勢才批準“的范疇內。換句話(huà)說(shuō)，如果是開(kāi)發(fā)改良型的兒童用藥，即便是無(wú)法證明”優(yōu)勢“，也是有可能獲批的。但是，又將兒童用藥獲批的范疇限定在了”改變劑型和規格“，而不是全部的用于兒童的改良型新藥。那么，通過(guò)“改變酸根、堿基和給藥途徑”的改良型新藥是否就被排除在外？這應該也是杜絕了一部分企業(yè)試圖鉆“兒童用藥”這個(gè)漏洞，避免一些毫無(wú)意義的“改良型新藥”假借“兒童用藥”突圍。但是也有遺留問(wèn)題，改變酸根、堿基和給藥途徑，就一定不適用于兒童用藥注冊嗎？尤其是改變給藥途徑。例如原本是口服給藥，改成鼻腔給藥、直腸給藥、局部給藥，會(huì )不會(huì )也是很有價(jià)值的呢？當然，也可以將這種改變給藥途徑理解為“具有臨床價(jià)值”的明顯優(yōu)勢，提高了兒童用藥的順應性。

 

總之，這一點(diǎn)有點(diǎn)突兀。

 

三、優(yōu)化臨床試驗申請的審評審批

 

這一點(diǎn)主要包括兩部分內容，第一段是關(guān)于新藥臨床申請的，第二段是關(guān)于仿制藥BE備案的。

 

第一段，關(guān)于新藥臨床申請，將不再分階段審評和審批，而是一次性批準。業(yè)內人士認為，應該是創(chuàng )新藥的I、II和III期臨床同時(shí)批準，在臨床開(kāi)展期間隨時(shí)與CFDA和CDE保持溝通交流。從事創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)的業(yè)內人士應該知道，在此公告發(fā)布之前，三期臨床連批的操作方式已經(jīng)開(kāi)始執行，當然更多的是掌握在審評老師手上。這一次，是通過(guò)行文的方式從政策層面明確了這一做法，也是對這一做法的充分肯定。這一政策的推行，對于創(chuàng )新藥物研究企業(yè)來(lái)說(shuō)，是非常大的利好，可以極大的縮短研發(fā)周期，避免反復申報和審批過(guò)程中浪費大量的人力物力。當然，這也對創(chuàng )新藥的臨床試驗開(kāi)展提出了更高的要求，也就是在開(kāi)展I期臨床時(shí)，甚至是在此之前，就要全盤(pán)考慮三個(gè)階段的臨床試驗，設計出更完善，延續性更強的臨床試驗方案。在打擊臨床造假的大背景下，無(wú)疑對企業(yè)的臨床部分人員素質(zhì)提出了更高的要求。

 

第二段，關(guān)于仿制藥BE備案制，這應該是對《BE備案制征求意見(jiàn)稿》的進(jìn)一步強調，并且再次重申：自2015年12月1日起實(shí)施。突出了備案制的緊迫性，也讓一部分還在發(fā)懵的企業(yè)盡早清醒過(guò)來(lái)，提前布局。本段內容并無(wú)新意，大部分的文字描述和規定都可以在征求意見(jiàn)稿中找到。

所以，第三點(diǎn)更多的是突出“創(chuàng )新藥臨床申請一次性批準”，仿制藥BE備案只是順帶著(zhù)提一下。

四、實(shí)行同品種集中審評

 

這一點(diǎn)雖然只有短短的一段文字，全部只有85個(gè)字！但是，這一段非常重要！重要在哪里？在于從政策層面為“集中審評”正名了。

相信“集中審評”已經(jīng)不是什么陌生的字眼，業(yè)內也都默認了這種集中審評的方式，從業(yè)十年以上的同行也應該對2007年前后的集中審評記憶猶新。但是，這一次的集中審評無(wú)論是從數量、速度、不批準力度和投入的人力物力來(lái)看，都是空前的（不一定“絕后”）。

其實(shí)集中審評的風(fēng)早在2014年就開(kāi)始吹了，而CDE的集中審評到底從哪一天開(kāi)始的，集中審評到底包括哪些品種，是怎么分類(lèi)的，如何按順序開(kāi)展，一直是謎一樣的存在。只能從各種微信和QQ群中捕捉到一些信息，也從幾家數據分析的公司報告中感受到集中審評的風(fēng)是越刮越厲害，越刮越快。

這一次在公告中正式提出“集中審評”，應該是一種“正名”。之所以只是短短的一小段文字，個(gè)人理解應該是為后續的更多細則出臺做個(gè)鋪墊。

本段文字雖少，卻提到了很多關(guān)鍵信息：

（1）對本公告公布之日前受理的相同品種。這一句話(huà)的內容十分豐富！2014年傳聞集中審評的關(guān)門(mén)事件是2015年3－5月，現在看來(lái)，關(guān)門(mén)時(shí)間限定在了2015年11月，也就是劃定進(jìn)入集中審評的時(shí)間節點(diǎn)。“已經(jīng)受理的相同品種”，這里面并沒(méi)有說(shuō)是6類(lèi)，還是3類(lèi)，還是3＋6類(lèi)，是不是預示著(zhù)不管是幾類(lèi)，都將進(jìn)行集中審評？只是順序有所不同。從”相同品種“來(lái)推測，獨家品種應該不在集中審評之列。

（2）對于不符合規定的，及時(shí)作出不予批準的決定。關(guān)于“不符合規定”，表達比較模糊，到底“規定”是什么？個(gè)人理解應該就是之前出現過(guò)的“立卷審查”，但是也從諸多渠道了解到，審評老師手上，還有更多可操作性強的審評標準和流程，坊間不得而知。也許，在12月底之前，會(huì )有關(guān)于“集中審評”標準的一些文件發(fā)布？

（3）符合規定的，按申報順序依次作出審批決定并制發(fā)批準證明文件。在”點(diǎn)評第230號文件“一文中，就對”按申報順序依次批準“提出過(guò)質(zhì)疑。姑且不論這樣是否合理和公平，單從這一句話(huà)來(lái)看，打消了之前坊間的疑慮（集中審評，同一時(shí)間制證批準）。

 

第四點(diǎn)信息量太大，又留下了一大堆的懸疑，應該也為CFDA進(jìn)一步發(fā)布更多的征求意見(jiàn)稿、指導原則和公告埋下了深深的伏筆。

 

五、允許申請人主動(dòng)撤回不符合條件的藥品注冊申請

 

CFDA和CDE應該是在各種場(chǎng)合都呼吁過(guò)企業(yè)自我審查，主動(dòng)撤回。多位審評專(zhuān)家也在許多公開(kāi)場(chǎng)合表達過(guò)一些企業(yè)的研究和申報質(zhì)量實(shí)在是低下，而且這樣的注冊申請還不在少數，占用了CDE大量的資源，這也是造成審評積壓的一個(gè)重要原因之一。

該公告應該是進(jìn)一步明確了什么是“不符合條件”，給企業(yè)指明了方向，即“研究資料缺項、數據不全、試驗未完成、未與原研藥進(jìn)行全面比對研究、未對雜質(zhì)和毒性物質(zhì)進(jìn)行全面評價(jià)、處方工藝試驗不完整等”。當然，這一段文字描述，也給了審評員很大的可操作空間，以確保審評的科學(xué)性。例如：研究資料缺項、數據不全，到底何為缺項和不全，缺項到什么程度？不全到什么水平？并沒(méi)有一個(gè)明確的說(shuō)法。

 

“技術(shù)審評過(guò)程中發(fā)現上述問(wèn)題之一的，直接作出不予批準的決定”，這又是“一票否決”，通過(guò)這一規定，應該也能為CDE節約不少的人力資源。在技術(shù)審評時(shí)，可以不需要通篇閱讀申報資料，直接找上述幾個(gè)點(diǎn)，哪怕找到一個(gè)，直接不批準，其他內容都可以不看了。這應該與集中審評中的”立卷審查“有些類(lèi)似，甚至更嚴格，還不用區分重大缺陷、一般缺陷，更不需要評分即可不批準。

對于”對申報資料不完整但具備審評條件的......“，傳遞了兩個(gè)信息，首先申報資料不完整但具備審評條件與上述的研究資料缺項不同，是可以有條件審評的；其次，還有一次發(fā)補的機會(huì )，與”集中審評“的”斬立決“在態(tài)度上有所不同。當然，也留下了更多的疑問(wèn)和可操作空間。對于”申報資料不完整但具備審評條件“的界定還沒(méi)有給出明確的釋義，也許這又是一個(gè)伏筆，未來(lái)還會(huì )出臺有針對性的公告或指導原則？

六、嚴格審查藥品的安全性和有效性

 

這是個(gè)人最為迷惑的一點(diǎn)。為什么要在這樣一份公告中特意強調”審查安全性和有效性“？而且特意規定了”下列情形“。在”下列情形“中的（2）可以理解，安全性可能存在風(fēng)險，當然要慎重對待，而且無(wú)論是化藥、中藥還是生物制藥，都是適用的。但是對于（1）活性成分不明確、結構不清楚或療效可能不確切的，有點(diǎn)匪夷所思，也讓人遐想連篇。坊間傳聞，有可能是針對中藥的，也有可能是針對”中國神藥“的。個(gè)人以為更多的是”全覆蓋“，不管是中藥，還是”中國神藥“，還是生物制品或生物藥，都存在類(lèi)似情況。

 

本點(diǎn)中提到的”以下處理“內容是兩個(gè)坊間傳聞的推測來(lái)源。

（1）“納入安全風(fēng)險重點(diǎn)監測范圍”，結合目前北京等多地相繼推出“重點(diǎn)監測品種“目錄，不難推斷，應該是針對”中國神藥“的可能性更多一些，因為這些目錄中大部分是此類(lèi)藥物。

（2）相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應及時(shí)開(kāi)展相關(guān)產(chǎn)品再評價(jià)。這與之前披露的，部分中藥品種需要在三年內完成再評價(jià)的說(shuō)法不謀而合。

 

不管文字描述如何，這大點(diǎn)涵蓋的信息量應該是非常大的，應該是CFDA有針對性的鋪墊。具體的工作應該是早已在開(kāi)展，相信不久的將來(lái)CFDA就會(huì )發(fā)布”品種名單“，也才能為

（3）仿制上述品種的注冊申請... ...提供參考依據，否則企業(yè)怎么知道可不可以仿制？！

七、加快臨床急需等藥品的審批

 

“加快審批”和“臨床急需”已經(jīng)在多個(gè)文件中被提及，在此進(jìn)一步強調，并明確了哪些品種是可以加快審批的。

 

文中還特意提到了“實(shí)行單獨排隊”，這也與之前的業(yè)內理解相符。

這一點(diǎn)中也有與之前的內容不同之處。

（六）轉移到中國境內生產(chǎn)的創(chuàng )新藥注冊申請。這是什么概念？部分業(yè)內人士推測這是在為外資企業(yè)大開(kāi)方便之門(mén)，在此之前確實(shí)有很多跨國藥企想要將產(chǎn)品推向中國市場(chǎng)，但迫于國內藥品注冊現狀，有的望而卻步，有的推進(jìn)緩慢。如果這一政策完全落地，相信會(huì )有一大批原研制劑采用這種方式推進(jìn)原研藥進(jìn)口到中國境內。但是，這句話(huà)中也將注冊申請限定在了“創(chuàng )新藥”。CFDA的意圖應該是想通過(guò)這一政策讓中國老百姓用上國際大公司的創(chuàng )新藥物？但是，還存在許多細節需要落實(shí)，例如該創(chuàng )新藥是否有亞洲人群的臨床研究數據做支撐？多中心臨床審批是否是限速步驟？

 

（七）申請人在歐盟、美國同步... ...。這一段是將之前的”潛規則“提上了臺面。早在2012年，業(yè)內就已經(jīng)傳聞，如果獲得歐盟和美國開(kāi)展臨床研究，就可以在國內注冊申請加快審評。但苦于政策一直不明朗，沒(méi)有明確的說(shuō)法，審評專(zhuān)家也各執一詞，讓一些企業(yè)望而卻步。該公告中明確提出這一點(diǎn)，從政策上明確了該方式的可操作性，一部分猶豫不決的企業(yè)也可以大膽行動(dòng)了。對于那些提前布局”雙報“的企業(yè)，這是一條極大的利好政策支持。對于那些還在猶豫不決的企業(yè)，恐怕有些后悔當初了。至于那些還在發(fā)懵的企業(yè)，腸子都要悔青了吧，又要說(shuō)”便宜XXX企業(yè)了“。

 

（八）臨床急需且專(zhuān)利到期前3年的藥品臨床試驗申請和專(zhuān)利到期1年的藥品生產(chǎn)申請。從這一條規定中，可以感受到CFDA的苦楚和搖擺不定。相信很多人還記得之前的許多文件中關(guān)于“專(zhuān)利”的字眼是出現了，又消失了，又出現了，如此反復多次?？上攵狢FDA把這一條放在公告中，且逐字斟酌有多難。

 

個(gè)人認為，這句話(huà)是切實(shí)平衡了業(yè)內關(guān)于“專(zhuān)利”問(wèn)題的多種聲音。但是，這一點(diǎn)也留下了隱患，如果我們完全撇開(kāi)之前的種種規定和文件不看，單看這一條（因為此公告最后說(shuō)了一句“與本公告不一致的，以本公告為準），我們可以假設：某企業(yè)預申報一專(zhuān)利保護品種，專(zhuān)利到期時(shí)間還有10年，那么該企業(yè)是該立項申報，還是等到專(zhuān)利快到期3年或4年開(kāi)始申報？如果該企業(yè)提前了10年申報，暫不提出加快審評（假設排隊時(shí)間還是很長(cháng)很長(cháng)），等到專(zhuān)利期3年，立即提出加快審評？如果在排隊的這7年間，審評速度快了，在排隊的第5個(gè)年頭（距離專(zhuān)利到期還有5年），審評到了，CDE該依據之前關(guān)于專(zhuān)利限制的文件予以退審嗎？還是將其留在序列中，等到專(zhuān)利到期前3年才開(kāi)始審評呢？

“自2015年12月1日起，申請人可... ...”，這一條明確了企業(yè)提出加快審評的時(shí)間。在優(yōu)先審評征求意見(jiàn)稿中進(jìn)一步明確了更多的細節，也突出了企業(yè)盲目提出加快審評占用審評資源的嚴重后果。

 

八、嚴懲臨床試驗數據造假行為

 

這一點(diǎn)的文字篇幅占了該公告的大部分內容，也與近期一連串的臨床核查事件（慘案）相符。文字大多數是重復之前的公告和征求意見(jiàn)稿內容。相信業(yè)內人士也被這一次的臨床試驗數據造假事件深深的震撼了，在此也不需要更多的解讀?？傊痪湓?huà)：造假者，雖遠必誅！

九、引導申請人理性申報

 

再一次提到了《限制類(lèi)藥品審批目錄》，但是遲遲未能公布，相信CFDA已經(jīng)在著(zhù)手制定該目錄，不久的將來(lái)就會(huì )公布。

 

但是，仍存在一個(gè)較大的疑問(wèn)，被列入《目錄》的品種，如有企業(yè)還是要申報，該如何處理？是直接不受理，還是受理后不批準？（題外話(huà)，受理了還能收一大筆注冊費）

 

當然，這一《目錄》應該屬于“指導性意見(jiàn)”范疇，并不屬于“強制執行”，所以應該是“風(fēng)險企業(yè)自擔”類(lèi)型。

十、規范藥品注冊復審工作

 

這應該是CFDA表達其公開(kāi)、公平、公正態(tài)度的一條內容，向社會(huì )和業(yè)內傳達“我們接受異議和申訴”的開(kāi)放心態(tài)。這是好事，給企業(yè)一個(gè)機會(huì )，也給CFDA避免一些法律上的麻煩。

 

只是這一段話(huà)又留下了深深的伏筆。該如何提出復審申請，向哪個(gè)部門(mén)或機構提出，公開(kāi)論證如何召開(kāi)。所謂的“少數服從多數原則”又是如何定義，是過(guò)半數，還是過(guò)三分之二的數，或者更多。

 

同樣，相信在不久的將來(lái)，CFDA應該還會(huì )出臺更多公告和指導原則。