近幾十年來(lái)，全球癌癥發(fā)病率一直呈持續上升趨勢，據世界衛生組織統計，在2008年癌癥共造成760萬(wàn)人死亡，約占所有死亡人數的13%?！?012中國腫瘤登記年報》中指出：我國癌癥發(fā)病率為285.91/10萬(wàn)，城市和農村發(fā)病率分別為303.91/10萬(wàn)和249.98/10萬(wàn)。而根據《2011中國腫瘤登記年報》統計，我國癌癥病死率為184.67/10萬(wàn)。據估計，至2049年，我國癌癥發(fā)病率可能達到400/10萬(wàn)。據預測到2020年，我國常見(jiàn)惡性腫瘤中，發(fā)病率較高的依次為肺癌、胃癌、肝癌、結直腸癌及乳腺癌;發(fā)展中國家依次是肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌及結直腸癌;發(fā)達國家中依次是結直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌及肝癌。盡管研究成果、診斷方式、治療方法都在進(jìn)步，癌癥依然是高致命疾病，可見(jiàn)癌癥已經(jīng)成為全球性的公共衛生問(wèn)題。因此，迫切需要尋找和發(fā)展更有效的預防和治療癌癥方案。

　　二十二碳六烯酸(DHA)是由γ-亞麻油酸衍生而來(lái)的多不飽和脂肪酸(LC PUFAs)，是ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 PUFAs)的典型代表。DHA最初受到關(guān)注是由于人們發(fā)現其具有益智、促進(jìn)視網(wǎng)膜發(fā)育、降血脂及保護心血管功能等有益效果。近年來(lái)，國際上出現了大量文獻報道DHA對癌癥的抑制作用，并對其抗癌機制進(jìn)行了探討，認為其可能與影響腫瘤細胞信號傳導途徑、改變膜的結構、機體脂肪酸的組成或影響脂類(lèi)代謝等有關(guān)，但確切的抗癌機制尚需進(jìn)一步研究。這些關(guān)于DHA的研究為癌癥的輔助治療和防御提供了新的思路和方向。

　　DHA在癌癥治療中的研究

　　ω-3 PUFAs，尤其是DHA被認為具有抗腫瘤效用，在眾多類(lèi)型的癌癥治療領(lǐng)域，得到越來(lái)越多的應用，大量鼠類(lèi)及人類(lèi)的活體實(shí)驗證明了DHA的癌癥治療作用：如抑制腫瘤轉移;影響腫瘤細胞增生、凋亡及分化;抑制血管增生;抑制腫瘤細胞入侵及轉移等。DHA在癌癥中有著(zhù)廣泛應用，它既能在癌癥化療中作為有效的輔藥執行抗腫瘤活性，又能緩解一些次生并發(fā)癥例如癌癥惡病質(zhì)。Siddiqui等的研究也表明DHA既能提高抗癌藥的攝入，又能在一些化療中起到促氧化和促凋亡作用。此外，還有證據表明DHA提高了某些抗癌藥物或其他化合物的抗腫瘤轉移功效。不僅如此，在針對某些高發(fā)病率的癌癥治療研究中也發(fā)現，DHA具有較強的預防和輔助治療功效。

　　肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(cháng)最快，對人的健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，屬于高致病性疾病，通常在晚期被檢測出來(lái)，很難提前發(fā)現。單酰甘油酯DHA(MAG-DHA)是一種全新的有專(zhuān)利保護的DHA衍生物，可用來(lái)治療肺癌。

　　Ewaschuk等研究了DHA及EPA對MDA-MB-231、MCF-7和SKBr-3這3種乳腺腫瘤細胞的抑制作用，通過(guò)流式細胞術(shù)、蛋白免疫印跡法和共聚焦顯微鏡法等研究手段發(fā)現DHA和EPA對上述3種乳腺腫瘤細胞都具有抑制作用，并且與計量有顯著(zhù)相關(guān)性，其中DHA的作用更加明顯。DHA對乳腺癌輔助治療的作用主要體現在緩解疼痛上。乳腺癌患者經(jīng)常發(fā)生骨轉移現象，會(huì )造成骨質(zhì)溶解損傷，從而導致劇烈疼痛和骨折。Rahman等經(jīng)過(guò)研究指出，DHA比EPA對上述病情有更強的抑制作用。Blanckaert等研究了DHA對人乳腺腫瘤細胞株MDA-MB-231的影響，發(fā)現DHA具有以下效果：具有抗增殖作用;通過(guò)短暫增加半胱天冬酶-3的活性來(lái)誘導細胞凋零;減少MDA-MB-231細胞的侵襲能力。Patterson也指出ω-3 PUFAs的攝入與乳腺癌患者的死亡率下降相關(guān)。

　　結腸癌是指結腸粘膜上皮在環(huán)境或遺傳等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變，占胃腸道腫瘤的第三位，是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球每年新發(fā)病例約800萬(wàn)人，占所有惡性腫瘤的10%～15%。Giros等發(fā)現DHA和EPA都對結腸腫瘤細胞具有重要的凋亡作用。

　　DHA抗癌機理的研究

　　流行病學(xué)和實(shí)驗研究表明，基質(zhì)細胞的腫瘤微環(huán)境導致癌癥的發(fā)展，而富含長(cháng)鏈的n-3多不飽和脂肪酸飲食能夠降低正常組織變成腫瘤組織的風(fēng)險。Bianchini等人研究DHA能否阻止前列腺纖維細胞分化成肌纖維細胞，而肌纖維細胞的活化形式通常與前列腺癌的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。通過(guò)使用人類(lèi)的前列腺腫瘤細胞株(活性)制成前列腺癌模型,發(fā)現DHA有以下功能：(1)抑制前端平滑肌肉的肌動(dòng)蛋白(alpha-SMA)的表達,一個(gè)典型的標志是成肌纖維細胞差異化,刺激前列腺、刺激成纖維細胞在體外轉化成生長(cháng)因子β;(2)通過(guò)阻斷受體的金屬蛋白酶，增強前列腺癌活性細胞的侵襲性，使之適應前列腺成纖維細胞;(3)通過(guò)轉生長(cháng)因子β的中間物刺激成纖維細胞能夠阻止上皮間質(zhì)轉化以及前列腺腫瘤細胞的轉移;(4)減少同時(shí)注射過(guò)前列腺腫瘤細胞株和轉化生長(cháng)因子β刺激的成纖維細胞的免疫能力缺失的動(dòng)物的腫瘤生長(cháng)速率。此外，還發(fā)現DHA能恢復alpha-SMA的表達，也能通過(guò)有活性的腫瘤樣本的成纖維細胞提高前列腺腫瘤細胞株的傳染性。因此，DHA非常適合用來(lái)抑制前列腺成纖維細胞的分化、侵襲性和EMT，通過(guò)兩個(gè)最重要的異變活動(dòng)參與前列腺腫瘤細胞的發(fā)展。

　　具體而言，DHA具有潛在的抗轉移功能。有研究證明，DHA可以有效防止12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)所誘導的人乳腺腫瘤細胞MCF-7的轉移。而金屬蛋白酶-9在腫瘤轉移過(guò)程中起到了至關(guān)重要的作用。200μM的DHA+LA可以顯著(zhù)抑制金屬蛋白酶-9的mRNA和蛋白的表達，降低其活性，防止腫瘤轉移，另外，主要的乳腺腫瘤細胞會(huì )異常地表達出被激活的受體絡(luò )氨酸激酶，并且這一過(guò)程與蛋白激酶的磷酸化有關(guān)。Sato等對DHA及其它多不飽和脂肪酸對乳腺腫瘤細胞MDA-MB-453的磷酸化過(guò)程的影響進(jìn)行了研究，發(fā)現DHA及其它多不飽和脂肪酸可以抑制1308蛋白激酶和5473的蛋白激酶的磷酸化過(guò)程。

　　DHA還能通過(guò)影響激素來(lái)降低腫瘤細胞的活力。MCF-7乳腺腫瘤細胞的研究也指出，雌性激素受體α-陽(yáng)性的人乳腺腫瘤細胞系，在含0、10和60μM的DHA的雌激素的培養基中培養，然后使用雌二醇進(jìn)行刺激。結果發(fā)現，補充DHA可以下調雌性激素受體α的表達(尤其是在核外部分)，磷酸化的絲裂原活化蛋白激酶減少，降低細胞周期蛋白D1水平及細胞活力。所以DHA抑制乳腺腫瘤細胞增殖的機理主要是，通過(guò)雌性激素受體α的降解誘導細胞周期蛋白D1的表達并抑制絲裂原活化蛋白激酶的信號發(fā)送。

　　DHA在癌癥防治中的應用

　　有報道指出DHA的添加量對治療效果有影響。一系列針對多種癌癥類(lèi)型及多種化療藥劑的研究指出，當ω-3 PUFAs添加到飲食中時(shí)，化療過(guò)程顯示出更好的療效。Vaughan的研究顯示每天補充魚(yú)油43g或EPA/DHA混合物(41g EPA及40.8g DHA)有積極的臨床效果。但盡管ω-3 PUFAs在預防癌癥和增強癌癥及其并發(fā)癥如癌癥惡病質(zhì)的治療方面顯示出巨大的潛能，其在癌癥患者的應用仍存限制。這是因為相當數量的癌癥患者容易惡心嘔吐，當患者按照每天43g魚(yú)油或更純的EPA/DHA(41g EPA及40.8g DHA)劑量進(jìn)行服用后，服用魚(yú)油或EPA/DHA的患者普遍都經(jīng)歷了魚(yú)腥味反流的副作用。此外，Roodhart等人的調查也在其2011年的論文中提到，對于癌癥患者，特別是針對于正接受化療的患者，是否所有的PUFAs都有益處。他們指出，多不飽和脂肪酸12-oxo-5,8,10-heptadecatrienoic acid(KHT(ω-6))及hexadeca-4,7,10,13-tetraenoic acid(16:4(ω-3))可能誘導化療的抗藥性，這些化合物在魚(yú)油總脂肪中的比例介于0～1.56%。Murphy等在比較了已發(fā)表的文獻后強調了這些研究聲稱(chēng)的矛盾之處，并擔憂(yōu)降低這些關(guān)鍵脂肪酸的應用可能會(huì )對患者產(chǎn)生壞的影響。

　　關(guān)于KHT及C16:4(ω-3)在化療抗性的研究指出一個(gè)魚(yú)油應用的關(guān)鍵：對正在進(jìn)行化療的患者，添加ω-3 PUFAs需要仔細評估。此外，還可將關(guān)注轉向較純的ω-3 PUFAs，如以藻油代替魚(yú)油，而非放棄這些有益的脂肪酸在癌癥治療中的應用。然而，目前需要更多的深入研究來(lái)闡明這些脂肪酸的作用機理。

　　結語(yǔ)

　　DHA通過(guò)對腫瘤細胞傳導中所需要的信號物質(zhì)產(chǎn)生影響，從而發(fā)揮抗癌的作用。且這種抗癌作用具有普適性，包括常見(jiàn)的乳腺癌、結腸癌、前列腺癌及肺癌等。隨著(zhù)大量研究證明DHA在癌癥防治中的作用及可能作用機制，極大地引發(fā)了人們對其在癌癥臨床治療上的興趣。未來(lái)，隨著(zhù)人們對DHA功能認識的逐步提高，在日常膳食中有意識地補充DHA將可能成為一種流行的生活方式。